[2005-05-03]预则立,不预则废(昔日博士阶段的规划)

整理文件,看到一篇自己在2005年写的一个计划,希望在博士三年中在“内在修养、健康体魄、事业有成”三个方面有所进步。现在看来,有些东西不仅是博士三年要做的,也是我一生要继续努力的。下面红色的为自己今天的注释,其他为原版的文字,为了保持原样,错别字也没有修改。原始的文档保存在QQ收藏夹中,得以这么多年以后,还可以看到。 ================================================= 我博士三年之大计划 纵观古今中外成功人事的经验,虽然他们处于不同的领域和地理环境下,我们可以看到共同具有的坚强的毅力和超人的自制力,这些个人的品质是一个人成功必不可少的。但仅有毅力和奋斗精神也不一定成功,因为有可能还没等你领取胜利果实的时候,已经“过劳死”了!!这方面的例子很多,均瑶乳业的老总多么让人通心呀!所以我们也要培养自己健康的生活习惯和积极向上的生活情趣。 【当时就意识到了身体健康是工作和事业的根本,这个现在更是深有体会,尝试多多种健身方法后,现在坚持晚上不是很忙的时候就去打太极。】 抓住机遇,成功总是青睐有准备的头脑。这告诫我们注意平时点点滴滴的知识积累,以及时刻注意提高自己的修养意识。为什么呢?单纯的知识是枯燥的,没有深厚的修养也是很难驾驭广博的知识的,知识可以有助于我们提高修养,但知识不等于修养!!修养修养边修边养,这是一个慢功夫~我们必须从我们周围的每见小事做起,用那个道德的天平时刻衡量自己的行为和思维方式。 【修养其实是内功,知识只是招式,日久见真功。】 从以上所述,可以针对自己的内在修养、健康体魄、事业有成三个方面来制定自己的计划: •    内在修养:简单的包括行为举止、业余爱好、语言交流三方面。 ①    行要正,坐要端。每天出门前一定要端正衣冠,衣服不求华丽,但一定要整洁;对任何人要有礼貌,不要心存轻视他人之心,自然的处理一切事。 【修内先修外,一方面仪表,一方面仪态。】 ②    关心政事,体味人文!另外培养自己对音乐、绘画、书法方面的情趣,由于时间有限,不强求刻意去做这些事,仅做闲暇时的消遣。 【当时期望多关心些政治,但事与愿违,我讨厌政治。在人文方面,我也没有对音乐、绘画等感兴趣,只是逐渐对宗教和玄学越来越感兴趣,阅读了大量相关书籍。】 ③    口头表达能力!也是一个修养的很重要方面,一方面要能够让别人知道你的想法,另一方面要让人觉得你的语言很美,至少是有特点的。这里的语言包括用“英文”来交流,以后面对的不仅只是国人!!! 【说话能力仍是自己的软肋,估计这个已经定型,难以改变,只能从其他方面发挥了。不再对自己在这方面有所期望,这也是我的特点吧。】 •    健康体魄:有一项可以使自己非常痛快的锻炼方式,游泳计划(每周至少一次),俯卧撑计划(每天50+)~ 【师从任平新师傅学了陈氏太极的老架和小架两路拳,颇有收获!】 •    事业有成:指当前完成博士学业,和在业余时间进行的一些商业探索。 ④    博士期间培养自己对前沿的把握能力,并努力提高写作水平,具体今年的计划是:至暑假结束完成算法理论的学习与实践,达到熟练水平;质谱研究中药的文献总结,提出自己以后研究的思路和方法;完成灯盏花论文以及氟孕酮论文的写作(11月前)。博士期间至少完成5篇论文! 【计算机算法方面越来越感兴趣,为自己从事当前的Modeling & Simulation打下了基础。博士毕业还算顺利】 ⑤  …

质谱(Mass Spectrometry, MS)与药学研究 (4)

麻烦自找自受罪,好事多磨多无果! 早晨很早就来图书馆了,这个周末必须要把两件事做完。已经快中午了,还没有开始。碰到了Prof. M,一直聊她的事情,如果不是另一个PhD的到来,我现在估计还没有脱身。近来一些事情不断的应验,我越来越怀疑这个世界是否是真实的,难道我是在梦中吗?如果我是在梦中,那么是谁在做梦?如果是我,我又怎知是自己在做梦?如果我知自己在做梦,那么我不应该是清醒的吗? 十年前,在那个互联网还不太发达的时代,国内的网络资源极端匮乏,能够从国外大学获取资料成为了一种时尚。我们不知道这些东西过几年就会在国内大学普及化,如果真有此先知,何必浪费时间呢?得不到的东西才会觉得珍贵,而得到的东西往往又不会珍惜。资料可以帮你提升技能和专业修养,前提是真正的使用它。你收集的电子书可否看完百分之一?你拥有的哪个软件被你用到了极致(Excel你真的会了吗)?你Down的英语学习资料可否听过百分之一?每天看到BBS上那些要资料的帖子,我逐渐明白,这个轮回是大多数人都需要经历的,可能有些人N年以后会明白,更有可能会不明白。另一方面,我又很羡慕那些自己没有能力和技术搞到资料,也没有地方找到资料的人,往往他们的前途都比较光明和充满希望。 一位师父讲过一个故事,说的是一些人要到河对岸去,每个人的聪明程度和能力水平各不相同。有的人直接游过去了,当然有的会被淹死;有的人买船票,被船夫载过去;有的人去伐木自己造船;有的人跑到很远的地方去学习造船技术;学习造船技术又分很多种,有的是造木筏,有的是大船,还有的是潜水艇,甚至航空母舰。大家明白了吗?自己属于哪种人呢?貌似那些那些所谓的大牛都是学习造航母出身的。技术越先进,越会偏离自己的本心,学的技术越多越容易成为负累。当你花20年时间学会了航母技术,过河后,你会舍得扔掉它吗? 扛船行走 我不禁想,质谱技术同样如此吧?这个“本心”是实际的药学问题,如成分鉴定、定量分析等,“船”是各种有机质谱技术,如同位素标记、H-D交换、密度泛函理论。。。总有很多学不完的东西,不过我们的时间和精力都是有限的,如何取舍和规划,显得比技术本身更重要。(待续)

质谱(Mass Spectrometry, MS)与药学研究 (3)

我为技术神癫狂,谁知技术害我伤! 我有一个优点,那就是专一;我有一个缺点,就是太过专一。这个专一与“用情”无关,只是我对技术的一种崇拜状态吧。这种状态让我可以轻易学会别人不敢涉足的一些东西,从而越陷越深。曾几何时,当别人在与女友逛街,或者在游戏中苦战的时候,我却在与我的所谓技术苦恋。在丁香园骨干版有个老帖,里面有@天天 拍的一个照片,从这里可以窥见十年前的我是多么无趣的一个人,但那正是我曾经的乐趣所在。 因为我是学药出身,虽然工作中会用到电脑,但我钻研的很多东西与自己的专业无关。技术是把双刃剑,在解决问题的同时,往往自己也会被其解决,要维持不同角色之间的平衡,绝非易事。如果能给我再一个选择的机会的话,我宁愿多陪GF逛逛街。关于当时到底做了什么,很多东西不能写,否则有损我的光辉形象。但是,正是因为我对计算机比较熟悉,使我能够投机取巧解决我在钟老师实验室遇到的NMR解析问题。ChemDraw现在大家应用的已经很普遍了,但十几年前,国内使用这个的人非常少,而我所在的那个北方学校更是没有。我从北大天网的FTP搜索引擎找到了这个软件,虽然不大,但是对于当时的网速来说,可能要将近一天时间吧。当时电话拨号上网按时间计算,不可能给我长时间Down这些东西,所以我在计算机上动了手脚,只要有人上网的时候,电脑就会自动下载我需要的软件。ChawDraw的1H-NMR和13C-NMR预测模块,使用的是分子碎片的方法预测化学位移,里面存储了各种取代情况下的H和C的化学位移值,它只考虑平面结构,不考虑立体构型的影响,即便如此,这些数据对我解析一般的NMR提供了很大的参考,相当于我一下子有了别人解析NMR几十年的功力。这次的侥幸成功过关,使我对NMR产生了不过如此的看法,因此后继就没有花心思深入钻研,导致直到现在我对于NMR解析仍是半吊子。还好,我遇到了一个NMR解析的高手中的高手,那是来自鸭绿江的一只九头青蛙!与他也有很多故事,等自己头发全白以后再说吧。 在大众眼中,我们基本是头发乱糟糟、目光呆滞、思维跳跃、半天不语或者突然语速极快,搞得周围的人不知道我们在干嘛的一群人。为了掩饰自己的失态,经常要编一些自己都感觉奇怪的理由搪塞过去。其实这些都是技术着魔后遗症的表现,无药可救。我们有很傻的一面,也有非常高傲、自负、目空一切的一面,最烦别人问一些白痴问题,比如,“我的电脑坏了,该怎么办?”(还用问吗,去买台新的呀)“我不会解谱,怎么办?”(学呀!)“我这个软件安装了不会用,怎么办?”(还是卸了吧)“我的软件运行不正常,怎么办?”(投诉微软吧!)“高手救命呀,跪求。。。”(建议去庙里跪菩萨!)这些白痴问题的一个共同点就是,不是很大就是很空,从不详细描述问题的状况和前因后果,只是把问题一丢,好几天不见人影,帖子都翻页了,还不知道他的具体问题是啥!既然你敢这么不用心的问,我就敢特么不用心的不理或调侃,反正你又不是我老板,不会给我发工资,我没有求着你把你的问题告诉我的义务。至于该怎么提问,请用Google搜索“提问的艺术”!(待续)

质谱(Mass Spectrometry, MS)与药学研究 (2)

投机取巧解核磁,暗埋玄机陷深渊 上次说到我被钟老师发配到核磁室学习核磁,后来才逐渐明白这是一步棋,暗含各种权利斗争。总之,谁要把握了仪器,谁就有了发言权。举个简单的例子,我看你不顺眼,你的样品我就押后做,你不求我十次八次,别想拿到结果。你要着急,可以去其他单位做呀。只是当时单纯的自己没有觉察罢了,每天也就如上班一样,去那里报到。一开始也没有事情可做,就是站在旁边看,有人送样的话,就帮忙登记一下,或者帮他们把样品加上氘代试剂,天气冷的话,用电吹风吹吹结冰的DMSO-d6,其实就是一个打杂的。当时管NMR的是李老师和沙老师,那可是北药的风云人物,那些天然药化的和合成药化的老师和学生对其毕恭毕敬,简直当神仙一样供着。我作为一个打杂的,大家也对我比较客气。 除了打杂我还肩负学习NMR的重任呀,可从哪里学起呢?我站在旁边看的时候,有时老师们会一边操作NMR,一边自言自语,“这是个黄酮”,“水峰太大了”,“样品量太少,晚上再做”。。。。。。反正我是一头雾水!光谱解析课是研究生课程,那时候还没有开始上。我向两位老师请教,给了我一堆Bruker的英文说明书,很大、很重的好几本。我竟然傻傻的去看,去琢磨。我逐渐明白,原来这里有老师每一步操作的说明,调谐~匀场~命令输入。可能当时时间有限的缘故,我没有最终学明白编写脉冲程序,要不然我可以在后来代谢组很热的时候,插手搞一下。 从那以后,绝大多数软件,我只要鼓捣几下,就可以上手。俗话说,“毒蛇出没之地,七步必有解药”,这就是天地的法则!一个软件开发出来就是让人使用的,如果只有开发者自己会用,那它就没有商业化的价值;如果都要开发者去教最终用户,开发者会被累死。所以,好的软件的帮助文档都非常棒,其丰富程度超过所有的教程,当然很多人会因为软件帮助文档的庞大和枯燥而望而却步。我的经验是,只学习与自己的实际工作最相关的部分,并不是从头到尾看完。有一次,我遇到一台岛津的UFLC-UV的仪器,这家公司已经使用了好几年了,而他们分析完以后,还是手动把每个色谱峰的面积抄出来,然后到Excel里面做标准曲线,最后计算浓度。我很惊讶,岛津的工程师是怎么培训的?!貌似听说,岛津的售后服务,确实差点。他们这样操作,浪费人力不说,还很容易抄错数据。我相信,作为岛津的比较高端的LC仪器,其工作站肯定有计算标曲的功能,在我查看了其在线帮助文档后,我开始教仪器的使用者。。。还有一次,一家企业的好友找到我,希望我帮他们看一下那台国产的DSC热分析仪该怎么操作,因为年代久远,售后服务早就没了,而这家企业又非常着急要拿到结果。在万般无奈之下,只好来找我。接到朋友的电话时,我根本不知道热分析仪是什么东西,但又不好拒绝,只有硬着头皮去了。简单粗糙的控制面板,类似初学者编的的工作站,无处不散发着,我是国产我怕谁的味道。TMD,竟然没有在线帮助,难道这是一台工程机?!不对,山寨,绝对是山寨。后来,他们总算找到一页纸质的说明书,汗,对!就是那么打印的几页纸,这就是国产的仪器说明书!看此情景,我思索良久,然后对旁边的小妹说了一句,“泡茶呀!”当然,问题还是被我搞定了,我通过与操作人员讨论DSC的分析原理,推测出仪器那些参数需要设定,然后结合面板和那仅存的一页说明书,找到了如何设定参考温度的关键。 没过多久,钟老师和师兄、师姐们就开始把一些NMR的图谱让我来解析,原来DMPK实验室缺个解NMR的人,我想这才是我去核磁室的关键吧。我记得交给我解的图绝不是黄酮呀,香豆素一类很简单的结构,那是什么呢?比特螺旋霉素(大环内酯类),VB12(看到结构,我现在都还晕),不信,看下面它们的结构: 我就是在这样虐心的状态中学习NMR的!那时没有核磁处理的软件,都是打印出来,用铅笔和直尺,一个一个在HMQC,HMBC图上去找每个H或C信号的归属。由于很多信号非常接近,而我又没有各种碳在不同环境中的化学位移这些背景知识,那些天然药物的专家是在成年累月的解析中,不断累积的呀,在他们的头脑中,有各种pattern对应不同的结构,有各种基团对化学位移的影响,他们知道多一个糖,端基碳化学位移变化多少,旁边多个羟基,化学位移又影响多少等等!而当时的我,根本没有一丝这类的内功,而面前的对手又不是裘千丈那类软柿子,我面对的是东方不败呀。是否有速成的法子呢?看来只有密宗邪功才可以让我度此一关!但我也因此邪功,导致以后在NMR方面的内功功力全无。(待续)

质谱(Mass Spectrometry, MS)与药学研究 (1)

我接触的第一台离子阱质谱仪 首先,我绝没有意思想写“质谱在药学研究中的应用”这样一篇综述,只是我要写的内容恰恰与质谱和药学沾点关系而已。为什么要写这些呢?也许是想给后来人一些借鉴。当然绝不是非常成功的经验,也不是很失败的经验,更像一些默默无闻的大多数吧。如果您仅对如何成为明星科学家感兴趣,可能我的经历不适合你看;我的经历更适合想混日子而已的一般人。 十几年前,将要从事药学研究的我,偶然接触了质谱,真的是偶然,我们人生中的大多数事件都是这样遇到的。从那以后,这么多年来,一直与质谱打交道,如今,我可能更像一个质谱技术支持工程师。因为当我到这新单位的时候,虽然是一台我没有用过的质谱仪,但当我花半天时间浏览下说明书后,竟然发现我比这里工作多年的technician懂的还多。一开始我被告知不应该这样,不应该那样,没过多久,遇到问题就开始找我了。仪器的一些新功能,在没有人教的情况下,我发掘出来,分享给使用仪器的人。其实这并没有什么神奇,只要明白了质谱的原理以后,不同公司的仪器可能实现的方式不同,但都离不开那个道理。 本科最后一年的毕业实习,我选择了天然药物化学,遇到了对我人生产生重要影响的、可敬可爱的张老师。这么多年来,我们一直保持联系,与张老师之间,我想并不仅是那种师生关系而已,有机会再写与张老师的故事吧。天然药化的实验室在老科研楼的一楼,相比于二楼的药物分析实验室,显得简陋一些。张老师的办公室和实验室其实就是一个小单间,条件很简陋,绝对没法与张老师现在上海中医药大学的实验室比。在那里,我用硅胶柱分离天然产物,设计正交实验优化工艺。当时做的那个药材,不久前,听张老师说还在进一步开发,获得了很多国家项目的支持。张老师实验室的旁边就是分析测试中心的核磁室,核磁室的对面就是药物代谢与药物动力学实验室的质谱室(里面有一台老型号的LCQ,在校庆八十周年的时候,我还特意去与那台仪器合影)。不久以后,我将在那里从事一段时间的NMR分析工作,但还不是与MS开始打交道。 到底什么机缘让我与质谱发生接触呢?那时我的GF就在钟老师的药物代谢与药物动力学实验室实习,钟老师的实验室每周都有组会(Seminar),当然组会应该只有钟老师实验室的人才可以参加。不过因为我与GF的关系,经常在钟老师的实验室里面晃,大家也对我并不陌生,或者不是很排斥吧,至少我去参加他们的组会不会被赶出来。也有可能钟老师实验室的人太多了,开组会需要借本科的大教室,混进一些外来人,估计比较难发现。那天是一位郭师姐汇报阿德福韦的工作,提到它有丢失30Da的碎片,郭师姐认为是丢失了两个甲基自由基,我当时就觉得肯定不可能是两个甲基自由基。我把自己的理解说给了旁边的段师兄,好像他并不相信我说的,对于我一个外人的看法不相信是自然的了,因为全校也就钟老师这里有质谱,只有钟老师实验室的人接触的比较多。郭师姐讲完以后,钟老师马上对这个30Da的解释提出了质疑,询问大家有没有其他看法。我没有敢站起来回答,只是比较大声的在下面把我的看法说了出来,钟老师肯定是听到了,并对我的看法给予肯定,这个30Da应该是丢失CH2O的结果。立马,我周围的师兄、师姐回头看了我一眼。我当时并不懂质谱,只是利用自己的有机化学知识得出的判断,质谱内的反应(碎裂)当然也是一种化学键的断裂与重构啊!这种看法,也是我后继十多年对质谱断裂过程理解的基础。 也许是因为这次机缘,也有可能有其他原因,导致我研究生阶段进入了钟老师的实验室。其实我记得自己的志愿是填写的毕老师,自己没有敢选择钟老师,我还曾经找过另一位余老师,唯独没有找过钟老师。但我竟然进入了钟老师的实验室,后来听说是钟老师强烈要求的,专门去找毕老师沟通过。当然这些细节不是很重要,重要的是我有了长时间接触质谱的基础。但是,正如前面提到过的,我一开始也没有从事与质谱相关的工作,而是被钟老师发配到了分析测试中心的核磁室去学习NMR。(待续)

药物吸收评价的重大进展:Caco-2单层细胞的发现

  培养21天的Caco-2细胞单层,可用于口服吸收评价 最近要写关于Caco-2的数据分析的一篇文章,检索到一篇关于Caco-2身世的文章,不敢独享。众所周知,我们所用的绝大多数药物为口服药物,而吸收是所有口服药物开发最重要的一环。在上世纪八十年代的时候,主要有两种动物模型可用于药物的吸收评价,一种是in situ的在体肠灌流,另一种是in vitro的离体肠段。这两种模型都有一些缺点,比如非人源,操作复杂,不能重复使用,难以规模化筛选,动物伦理等。 罗纳德教授(Ronald T. Borchardt)本是一位药物化学家,就是那种搞合成的,与细胞这些生物学内容并不搭噶。在进行了12年的药化研究以后,他被委任为堪萨斯大学药学院药化系的系主任,兼任Solon E. Summerfield杰出教授。罗纳德教授当时就意识到了生物技术、细胞和分子生物药剂学的重要性,他想拓展自己的研究领域。当时的一些制药企业,逐渐意识到ADME性质对新药开发的重要性,在考虑化合物对药效靶点的亲和性和专属性时,同时考虑其ADME性质。 参考文献:The AAPS Journal, Vol. 13, No. 3, September 2011 DOI: 10.1208/s12248-011-9283-8

假如宋王台真的可以穿越时空

越古老的东西,我们越相信它有灵性,如若没有灵性,怎可以在岁月的长河中生存下来呢!有些事情我宁愿相信它的存在,即便没有任何证据,比如穿越到古代。在未知的事物面前,我想人应该有所敬畏,而不是一味用所谓科学的眼光去评价。我们生活的这个世界可以没有科学,但是没有了非科学,人类就不成其为人类了。所谓非科学,就是指所有科学以外的学科,比如哲学、宗教、人文等。在我们人类的历史长河中,大部分人是一生都没有接触过科学的。太相信科学只是一种现代的迷信吧了,还不如相信人可以穿越时空~ 《情逆三世缘》真是一个很好的故事,我总是纳闷,为什么有人可以想出这么好的故事呢?会讲故事真是一个了不起的本领,虽然听的人知道它都是满口瞎话,仍然愿意听,这是一种多么神奇的能力!时间一晃,几十年就过去了,如果可以穿越到16年前,那将多好啊!但也可能我知道有些事必然会发生,只是无力改变,最终又重走以前的老路,那样更让人绝望吧~ 我的思绪又回到了现代,穿越与否不是关键,关键是我们对世事无常感觉极其绝望,想找个逃避的理由罢了。孙悟空也曾有这种绝望,多次穿越,也改变不了结果,最应该改变的该是自己啊!人的那个本心、初心,就在那里,一切频繁复杂的乱想,最根本的都在那一点,从没改变,不仅今生今世,更有可能前世、前前世,后世、后后世,都没有改变。本心被幻想所迷惑,绝大部分时间都不曾意识到自己还有本心,认幻为真,可悲可叹! 周末去宋王台看下,待续。

我是盗版软件的受害者

我2001年的时候正值年少,精力充沛,感觉自己没有做不成的事,只要自己想做。但在那个信息极端闭塞的北方学校,贫乏的资源让我对外界有着极端的渴望,在那个环境下,要想靠循规蹈矩获得需要的东西是不可能的。当时的网速还很慢,互联网上资源还很少,而我们的那个图书馆还在靠体力来查化学文摘。要突破现有的限制,只有借助非常规手段。 所以当时对破解软件的cracker和网络技术大牛hacker都很崇拜,自己的初衷是希望学习这些可以获得更多的接触新东西的机会,让自己不落后于时代的发展。有了这一个冠冕堂皇的理由,我全然投入到了这个对于药学学生完全不熟悉的领域。多少个夜晚,在Softice上追踪程序,用ProxyHunter扫描代理,更加上网络上认识的一群臭味相投的狐朋狗友,那个自大的我膨胀的厉害!一时间,与自己专业相关的软件都被破了,各种专业数据库也都可以自由进出了,可结果怎样呢?除了炫耀一下,对自己的事业帮助实在有限。然而自己却失去了很多发展的机会,往事不堪回首,当年的后遗症仍在时时刺痛我,折磨我!易得的东西不会珍惜,自己到底使用了那些软件的多少功能,为自己创造了那些便利?对自己的科研有何帮助?难道没有那些就不可吗?我用一个比喻来描述我的状况:面前有一条小溪,水深正好没过膝盖,我们的目的是过河去摘苹果。我是怎么做的呢?!花1年时间学习造船技术,花2年时间造了一艘完美的船,后来发现水太浅,大船不能航行,于是给船加上轮子,使之具有水路两栖功能,浩浩荡荡的过了小溪,觉得丢掉船太可惜了,于是背在身上去摘苹果,可想而知,每前进一步都非常辛苦,辛苦的都会常常忘记自己的初衷。我曾苦叹,为什么没有大海让我扬帆远航?但真到了大海,我能航行多久呢?自己的船是否能经受风浪的冲击?一切还都是未知数!为了破而破,而不考虑自己眼前是否需要,总觉得将来的时间还很多,其实不知不觉之中,你才发现原来已经没有多少时间了。如果自己比较笨,学不会那些技术,也许我现在过得会更顺利一些。如果上天再给我一次重来的机会,我会花更多的时间与参与社团活动,去学习和运用英文,即便是用来追女孩,也不枉此生。 从今以后,我将远离盗版软件,逐步用正版或开源、免费的工具代替,比如用R代替matlab,mac (or linux)代替Windows等等!关闭不该开的窗,该开的窗自会呈现! –EOF– 文章来自,微信号:MS4Fun,网站: msky.in,每天解析一个天然产物的质谱数据或分享自己在建模方面的心得。