Chapter 1: Enzymatic Basis of Phase I and Phase II Drug Metabolism
本章综述一相和二相解毒酶，它们潜在的诱导和抑制功能，以及基因改变在DDI中的角色。
- 人体内的酶种类繁多，普遍存在polymorphisms；基因水平的改变会影响药物的处置和DDI，这通常被成为idiosyncratic drug reactions (特异性药物反应)。
- 代谢酶分为Phase I和Phase II，Phase I主要为CYP酶系，除了肝脏外，其他肠道等器官的分布也很重要；
- Phase II有UGTs, SULTs, GSTs and NATs.
- FDA批准的药物有60%是CYP酶系代谢的
- Fig.1.1 为CYP450的通用代谢过程图。
Phase I代谢酶
1. CYP450
- CYP1A: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1；1A1占比例较高约10%，与1A2有70%同源性，有底物重叠；人CYP1A2存在基因多态性。
- CYP2B6: 占人总P450酶的5%；正常情况下表达很低，非常易被rifampin, phenobarbital, phenytoin等诱导；诱导途径可能是PXR或CAR。
- CYP2C: 主要有CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19；共占总P450的30-40%, 2C9>2C8>2C19；2C19代谢弱酸性化合物，如S-warfarin
- CYP2D6: 研究最多，第一个发现具有polymorphic的亚型；
- CYP2E1: 占人P450的6%，代谢acetaminophen引起肝损伤
- CYP3A: CYP3A4, 3A5, 3A7, 3A43; 人肝中含量最高的亚型，约30%；小肠中也高表达，首过代谢的元凶；
2. Flavin-Containing Monooxygenases （FMOs）: FMO1, FMO2, FMO3..
Phase II代谢酶
- GSTs: 两个families(microsomal and cytosolic GSTs), cytosolic GSTs: alpha, kappa, mu, pi, sigma…; GSTA1, GSTA2 人肝高表达，3% of total cytosolic protein；已知底物：acetaminophen, valproic acid and busulfan;
- NAT(N-乙 酰转移酶): Human, NAT1(肝外) and NAT2 (expressed in liver)；p-aminobenzoic acid (acetylated by NAT1), sulfamethazine (NAT2)；NATs活性可被carcinogenic aryl amines, chemotherapeutic agent (cisplatin)和一些中药成分抑制
- UGTs: 增加外源物水溶性；根据进化上的分歧，分为2类：UGT1A和UGT2B(prefer甾体和胆酸)；主要分布在肝中，近来认识到肠道中的分布也很重 要；UGT1A1: 内源性底物为bilirubin；代谢irinotecan；UGT1A1的突变很多，但被分为polymorphism的很少；UGT2B7: For GLU of morphine, diclofenac, lorazepam, metabolites of tamoxifen；是肝中表达最高的UGTs，可被isolongifolor 衍生物和ketoconazole抑制；
- SULTs: 生成的磺酸基的pKa＝1.5, 体内游离存在；SULT1A1肝中最高表达的SULT亚型,组织中分布也最广；Prefer for 植物激素, 如daidzein and genistein; inhibited by 食品成分, curcumin; 1A1被红酒提取物抑制99%
Conclusion
- 一个酶系间存在substrate redundancy in most, 损伤一种酶，会被同系的酶补偿；不同酶系间的底物也存在重叠。如，UGTs和SULTs有相同的底物，只是对底物的affinity有差异。