Transit Compartment Model vs LAG Model (转移室模型与时滞模型)

有些口服药物在到达吸收部位前,在消化道内转运需要一段时间,这在PK曲线上,就会看到血药浓度在某某min以后才会开始上升。传统的处理方法(也是现在 主要药动学软件都内置的)是增加一个时滞参数TLAG。加上TLAG以后一般会得到较好的拟合结果,不过,从理论上分析,药物不能在TLAG以后,突然开 始吸收入血,肯定有个变化的过程。见下图的模拟,虚线是LAG模型,实线是TRANSIT模型:   转移室模型(TRANSIT)就是考虑了这个变化过程,用一些等体积、等转运速率常数的房室来逼近这个过程,原理见下图: 但是我们不知道存在多少个室(n)才合适,这需要通过模型拟合去求。若要用模型拟合,就需写出代数方程或者微分方程。可是,我们不知道有多少个室啊,也就是说微分方程不确定啊,貌似陷入死循环。但这些是难不倒大牛们的,看看他们是如何解决的。 其实只要知道最后一个室(an)中物质量的方程,即可把模型用微分方程表示出来了。经过复杂的推导,得出an的方程如下: 可是,这个方程是不连续的,难以用于求微分。这里作者采用了Stirling近似: 当n大于2时,Stirling近似与n的阶乘的差小于1%。近似以后的方程就是连续可导了,如下: 当然为了降低参数拟合的运算难度,可进行一下参数变换。 我觉得这种延时吸收的思路,不仅可以用于吸收过程的解释,也可以用在体内组织间转运,比如把传统的那种周边室,用一系列连续的转移室代替,转移室的最后又接回中央室,这样药物在兜了一圈以后又回来了,也许可以用来解释PK的双峰现象呢。 参考文献见附件: J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007 Oct;34(5):711-26. Epub 2007 Jul 26.   Implementation of a transit compartment model for describing drug…

一个用Gaussian计算溶剂中ECD光谱的方法来确定化合物绝对构型的实例

本文的例子是我们在研究鬼箭羽时发现的一个新化合物,当时其绝对构型采用经验规则与已知绝对构型的进行比较来确定的,发表在Natural Product Research上。后来,我们采用量化计算的方式,同样的确定了该化合物的绝对构型,下面详细的笔记,与诸位分享。Gaussian模拟溶剂下的ECD光谱 该化合物的英文名我们定为catechin lactone A (CLA),其化学结构和甲醇中实测CD光谱如下: CLA的结构和CD光谱(甲醇) CLA的2,3位为手性中心,通过它们在氢谱中的耦合常数,可知2,3位的两个氢处于对位,因此CLA可能为(2R,3S)和(2S,3R)两种绝对构型。下面详细说明具体的步骤: 1. 首先在gaussview中将构建CLA的3D分子模型,并对其结构进行优化。 这个化合物有两个手性中心,分别为图中箭头所指的位置。事先已经得知OH和Ar的朝向相反,所以若连接Ar的手性碳为S构型,则连接OH的手性碳为R,称为情况1.若连接Ar的手性碳为R构型,则连接OH的手性碳为S构型,称为情况2. 在情况1下,构建的输入文件如下: %nprocshared=16 %mem=32GB %chk=/home/xs/yjh/cdtry2-1C.chk # opt freq b3lyp/6-31g(d) scrf=(solvent=methanol) 0 1  C                 -5.55628238   -1.31201768    0.41502838  C                 -5.49337448   -2.68989041   …