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[藏书千卷不如读书一卷]基于酶和转运体的DDI研究(3)

by Yufeng Zhang on March 8, 2014 at 1:07 am
Posted In: Informal Essay

Chapter 2
Transporters: Importance in Drug Absorption, Distribution, and Removal

Introduction:transporters的分类

  • SLC (solute carriers, 溶质运载蛋白家族) and ABC (ATP-binding cassette,  ATP结合盒转运载体)
  •  SLC有380多个成员,48个subfamilies,其中约19个gene families的转运活性已被研究,如SLCO, SLC15, SLC22, SLC47
  • 已被鉴定的ABC转运体有7个subfamilies,49个蛋白,一些对药物有特异性,如ABCB, ABCB,and ABCG subfamilies.
  • Tables 2.1和2.2总结了对药物的处置、PK差异、DDI有巨大影响的转运体。
  • Influx/Efflux transporters: ABC都属于Efflux; 很多SLC属于influx,一些SLC是efflux或双向
  • Absorptive/Secretory transporters: 根据转运药物的方向是向着体循环,还是离开体循环进入bile, urine or gut lumen
ABC transporters Mechanism

ABC transporters Mechanism

 

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能否通过单纯IV或IG计算药物体内代谢的比率呢?

by Yufeng Zhang on March 7, 2014 at 11:59 pm
Posted In: Informal Essay

问题:假定药物在体内是一室分布,通过IV或IG给药,同时测定parent和metabolite随时间变化的浓度(摩尔浓度),能否根据这些数据计算出药物代谢的比例,即有多少百分比的药物生成了代谢产物!

有人建议通过计算代谢物与原型药物峰面积的比值,来估算生成代谢物的比率。Metabolism Rate (MR%) = 100*AUC_m/(AUC_m+AUC_p)

QQ20140309-1

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[藏书千卷不如读书一卷]基于酶和转运体的DDI研究(2)

by Yufeng Zhang on March 2, 2014 at 8:08 pm
Posted In: Informal Essay

Chapter 1: Enzymatic Basis of Phase I and Phase II Drug Metabolism

本章综述一相和二相解毒酶,它们潜在的诱导和抑制功能,以及基因改变在DDI中的角色。

  • 人体内的酶种类繁多,普遍存在polymorphisms;基因水平的改变会影响药物的处置和DDI,这通常被成为idiosyncratic drug reactions (特异性药物反应)。
  • 代谢酶分为Phase I和Phase II,Phase I主要为CYP酶系,除了肝脏外,其他肠道等器官的分布也很重要;
  • Phase II有UGTs, SULTs, GSTs and NATs.
  • FDA批准的药物有60%是CYP酶系代谢的
  • Fig.1.1 为CYP450的通用代谢过程图。

QQ20140302-3

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[藏书千卷不如读书一卷]基于酶和转运体的DDI研究(1)

by Yufeng Zhang on March 1, 2014 at 5:31 pm
Posted In: Informal Essay

去年(2013年)我在空余时间读完了14本书,其中5本为英文原著,不过多是一些科普、宗教和小说类的书籍,今年想把自己计划阅读的书单偏重于专业书。专业书多为七八百页,甚至上千页的大部头,给自己的要求是,不仅要看,还要做好每章内容的摘要和笔记。我相信一个看法,只有用自己的话,把书中的内容写出来,才算学到了东西。第一本书,我选择的是“Enzyme- and Transporter-Based Drug–Drug Interactions”,书相当于一系列主题的综述,多是事实性的内容,有助于增加自己在DDI方面的知识面和系统性。我争取每周读一章,并摘录要点。

Layout 1

 

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Transit Compartment Model vs LAG Model (转移室模型与时滞模型)

by Yufeng Zhang on February 28, 2014 at 4:49 pm
Posted In: Modeling & Simulation

有些口服药物在到达吸收部位前,在消化道内转运需要一段时间,这在PK曲线上,就会看到血药浓度在某某min以后才会开始上升。传统的处理方法(也是现在 主要药动学软件都内置的)是增加一个时滞参数TLAG。加上TLAG以后一般会得到较好的拟合结果,不过,从理论上分析,药物不能在TLAG以后,突然开 始吸收入血,肯定有个变化的过程。见下图的模拟,虚线是LAG模型,实线是TRANSIT模型:

QQ20140302-2

 

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